弱精子症以精子活动力低下为主要表现，是导致男性不育症的主要原因。线粒体是细胞的能量代谢中心，可通过氧化磷酸化合成三磷酸腺苷(ATP)，为精子运动提供能量。

众多的研究表明以线粒体氧化损伤、线粒体膜电位紊乱、线粒体蛋白质表达异常和线粒体超微结构改变为主要特征的线粒体功能障碍与弱精子症发病密切相关。

男方因素相关的不育症约占50%，弱精子症是造成男性不育的常见原因。弱精子症以精子活动力低下为主要表现，其病因复杂多样，包括染色体异常、微生物感染、精索静脉曲张、内分泌紊乱、精神压力及不良生活习惯等多种因素。精子活力是评判男性生育能力的一个重要标准。

一、精子线粒体概述

精子由头部（包括细胞核和顶体）、颈部（包含近端中心粒）和鞭毛组成。精子鞭毛可分为3个不同的部分：中部分、主部分和末端部分。这些不同的鞭毛节有一个共同的中央细胞骨架结构，称为轴突，轴突是鞭毛和纤毛的核心结构，由微管双峰和一系列辅助元件构成。精细的轴突结构有助于纤毛弯曲和轴突完整性，这对于鞭毛和纤毛的正常功能至关重要。

精子线粒体与体细胞线粒体在特征上存在差异，精子线粒体只存在于鞭毛，它们彼此紧密相连，螺旋缠绕在轴突周围，形成线粒体鞘。在精原细胞和早期精母细胞中发现的线粒体形态相对较小，表现出有限的氧化磷酸化（OXPHOS）活性。随着精子发生进展到后期阶段，如精母细胞、精子细胞和精子，线粒体会发生转化，变得更加浓缩、细长，并具有高效的OXPHOS活性。精子线粒体除了产生ATP以外，还参与了调节钙稳态、活性氧（ROS）的产生、内在凋亡途径、类固醇激素生物合成等多种生理过程，这种多功能性可确保精子成功受精。因此，功能稳定的线粒体对于精子正常的生理活动是至关重要的。

二、精子线粒体

功能障碍与弱精子症

1.线粒体氧化损伤与弱精子症：

线粒体在合成ATP的过程中会伴随着ROS的产生，主要是超氧自由基、过氧化氢等物质。适度的ROS水平对于正常的精子功能是必要的。然而，如果ROS水平过高或者与相对应的抗氧化防御不平衡，则会诱发线粒体膜通透性转换孔(mPTP)异常开放，线粒体DNA突变及呼吸链复合体损伤，继而导致线粒体功能障碍。线粒体功能受损则会进一步刺激氧化磷酸化过程中的ROS释放，由此形成恶性循环。由于精子富含多不饱和脂肪酸，ROS的过量产生可能会诱导脂质发生氧化反应，损伤精子正常生理功能，从而降低精子活力。精子修复氧化损伤的能力是有限的，因为精子的染色质高度紧凑，缺乏合成新蛋白质的必要机制。因此，它们依靠精子发生和附睾成熟过程中产生的抗氧化酶来提供一定程度的保护，临床上常用的辅酶Q、维生素E等抗氧化剂就是通过降低睾丸内ROS含量来提高精子活力。

2.线粒体膜电位（MMP）紊乱与弱精子症：

MMP是指线粒体三羟酸循环过程中，因离子浓度在内膜两侧不对称分布所形成的跨膜电位差。在正常线粒体中，跨膜电位差体现了驱动线粒体合成ATP产生的电子传递和氧化磷酸化的过程。当MMP由于某种因素出现紊乱时，线粒体内膜两侧电势能降低，导致三羟酸循环过程出现障碍，致使ATP产生减少，精子供能不足。因此，MMP是精子线粒体活性的关键指标，能在一定程度上反映了精子活力的强弱。1982年，Evenson等首次发现精子活动力与MMP之间存在相关性，活动力较差的精子MMP比较低。此外，有相关研究表明，良好的MMP可维持精子顶体酶活性和染色质完整性，MMP较低的精子不易发生顶体反应，受孕概率降低。目前，MMP可作为临床上评估男性生育能力的重要指标，检测MMP可能有助于查找弱精子症的相关病因，但能否通过药物来提高MMP进而治疗弱精子症值得进一步深入研究。

3.线粒体蛋白质表达异常与弱精子症：

线粒体膜上含有多种呼吸链酶复合物，包括还原型辅酶Ⅱ脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、细胞色素C（Cyt-C）氧化酶、ATP合酶等，它们在ATP合成、细胞凋亡、ROS产生及钙信号传递等过程中发挥着重要的作用。早老素相关菱形样蛋白（PARL）是组成线粒体膜菱形蛋白成分之一，参与调节线粒体细胞凋亡通路、线粒体融合及形态改变等多种生理过程，同时也是精子生成的关键性调控蛋白。研究发现，PARL表达异常不仅可导致线粒体复合物Ⅳ的活性降低及ATP生成减少，亦可下调17β-羟类固醇脱氢酶3(17β-HSD3)的表达，导致睾酮合成缺陷，损伤机体生殖功能。该研究结果表明线粒体PARL可通过维持呼吸链功能和参与调节睾酮合成，保护男性生育能力。琥珀酸脱氢酶（SDH）是线粒体内膜的酶复合物，由SDHA、SDHB、SDHC、SDHD这4个亚基组成，主要参与ATP合成过程。相关研究发现，SDHA表达减少，可引起线粒体氧化还原平衡被破坏，精子线粒体过度融合，导致ATP合成减少。因此，线粒体蛋白质表达正常是维持精子生理功能的物质基础。

4.线粒体超微结构改变与弱精子症：

精子线粒体为椭圆形细胞器，由3种膜组成，即外膜、内膜和嵴膜，以及3个空间，即膜间、嵴间和基质空间。这些结构成分中的每一个都具有不同的蛋白质组成和不同的功能作用。线粒体外膜是多孔的，含有成孔膜蛋白，允许离子和不带电的小分子自由通过。包围基质空间的线粒体内膜是富含蛋白质的脂质双层，仅允许某些特定的膜转运蛋白通过。嵴膜含有OXPHOS呼吸链的酶复合物，是能量转换的主要部位。精子前向运动是由尾部鞭毛驱动完成的，而线粒体位于鞭毛中间部分，其超微结构的异常改变，可导致线粒体ATP合成减少，精子鞭毛供能不足，精子活动力降低。线粒体超微结构的异常改变包括线粒体内外膜增厚、基质增多、嵴膜溶解或消失等。多发性精子鞭毛形态异常是一种先天性遗传疾病，该患者的精子鞭毛会出现纤维鞘增厚、中心微管缺失及线粒体超微结构异常改变等。由此可见，线粒体超微结构异常改变是弱精子症发病的作用机制之一。